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建安十三年冬，孙、刘联合抗曹，击溃曹军八十三万，取得了赤壁大战的辉煌胜利。在夏口盛大的庆功宴上，众将面前摆着赏品，惟独关羽却面临着严厉的军法处置。就在关羽顺从领死之时，众将及刘备纷纷起身求情，诸葛亮方应允。
逃至南郡的曹操惊魂初歇，痛定思痛，放声哀哭不已，大喊郭嘉，言：“若奉孝在，安能让我有如此的惨败！”最后留一密计给南郡守将曹仁，率军暂回许都。
周瑜乘赤壁之胜，挥师攻打南郡。与此同时，刘备与诸葛亮亦屯兵油江口。周瑜疑孔明有取南郡之意，便携兵问之。诸葛亮授计刘备言激周瑜应下东吴取不下南郡，刘备可取的誓约。孤傲的周瑜一时赌气答应下来。
周瑜派蒋钦、丁奉、徐盛去攻打南郡，不料被曹仁所败；派甘宁去取彝陵，又被围困在城中。周瑜大怒，亲统兵杀败曹军，夺了彝陵，并乘势把南郡城团团围住。战局立刻发生逆转，情势危急之下，曹仁和曹洪忙拆开曹操留下的密计，不禁喜上眉梢。
次日拂晓，周瑜率兵攻城，连连得胜，紧追溃逃的曹仁，挥剑催马扑向南郡城门。突然城楼上一阵梆子响，两边万箭齐发，周瑜急转马时被曹纯一箭射中左胁，惨叫一声落下马来，老将程普身中数箭，舍命救出周瑜。
程普中数箭均在表皮，周瑜中一箭却含有剧毒，顷刻面赤身烧，昏迷不醒。鲁肃暂理都督职，四处寻医问药，一面在营门高挂免战牌。最后终于找到解毒妙药。
身体刚有好转的周瑜便设计大败曹仁，曹仁在猛将牛金的护卫下逃脱险境奔向南郡城。可任凭怎样叫喊，南郡城门死死关闭无人应答。吴军大队人马追至，曹仁无奈只好弃城他逃。
周瑜率兵冲至城下，城门仍紧闭不开，城上又无人，当众军顺梯将攀上女儿墙时，云梯突然被城上长木推开，向后仰倒砸下去。梯上军士惊叫不休。一阵梆声响起，城头旌旗如林，飞舞摇动，城楼闪出一员大将，却是常山赵子龙。周瑜惊得目瞪口呆，说不出话来。赵云微笑说：我奉我家军师之命，遵照都督前约，已把南郡夺了。周瑜大怒，喝令攻城！赵云及众兵将满弓以对，鲁肃见状，劝周瑜先夺取荆州、襄阳。周瑜依鲁肃言派将刚毕，就有探马先后来报：荆州被张飞取了；襄阳也落入刘备之手。周瑜闻言面无血色，急问原由，探马将诸葛亮如何取二城经过一说，周瑜大叫一声：气死我也！仰身栽落马下。
南郡之战中，诸葛亮趁周瑜与曹仁厮杀苦战之际，派大将赵云智取南郡，并利用夺得之兵符，又一举袭取了荆、襄二城。周瑜气急，箭疮迸裂，吐血坠马，他从昏迷中醒来，就立即要起兵与诸葛亮决一雌雄。鲁肃考虑到如孙刘两家相拼，曹操必会乘虚而入报赤壁之仇，便自荐去荆州以道理说服刘备、孔明，周瑜只好应允。
鲁肃来到荆州，受到刘备热诚的接待，他理直气壮地索讨荆州，孔明则请出公子刘琦，声明刘备只是替侄主持荆州。鲁肃只好作罢，待刘琦公子病逝后再作计较。
刘备、诸葛亮夺取荆、襄、南郡之后，广招贤士，商议久远之计，刘备听从伊籍、马良建议，表奏公子刘琦为荆州刺史，以安民心，然后实行南征长沙、桂阳、武陵、零陵四郡，积收钱粮，以为根本的战略。诸葛亮命关羽镇守荆州，亲率张飞、赵云首先攻取零陵。
零陵太守刘度父子听从大将邢道荣之言与诸葛亮摆开阵势。赵云只一枪便刺死邢道荣，刘度父子只好望风而降。
刘备又得一郡十分欢喜，又问众将：桂阳何人敢取？赵云、张飞都愿往，孔明派赵云去，张飞不服，嚷着要抓阄来定，到头来还是他输了。张飞悻悻之时，孔明又派他去取武陵，张飞大喜，并依军师言，都立军令状出征。
桂阳太守赵范献城与赵云，并与赵云结为兄弟，赵范见赵云正合寡嫂樊氏的再婚条件，便有心成全好事，谁料却被赵云认为是乱人伦、悖纲常的错事，怒而责之。
与此同时张飞也轻易夺回武陵。两处战报传入荆州，关羽即上书刘备，请命攻打长沙。孔明告知关羽，长沙有一员老将黄忠，有万夫不当之勇，且文韬武略无一不精，嘱其不可大意。关羽傲而不悦，只带五百校刀手前往。
关羽在长沙城下一刀斩杨龄于马下，太守韩玄派黄忠出战，关羽与黄忠大战百余回合不分胜负，来日又战，关羽用拖刀计将黄忠置于死地，却没有杀他。黄忠感关羽不杀之义，施百步穿杨之绝技，只射中关羽的盔缨。太守韩玄怒责黄忠通敌，将其绑缚。正欲斩首，魏延救下黄忠，杀死韩玄，大开城门迎接关羽。
刘备、孔明入城，惟独不见黄忠，便亲去探望，见老将军仰卧于梅花丛中的石凳上，赤裸上身，白须白发散落凳下，汗巾蒙面，仰对苍天。黄忠经刘备、诸葛亮等人诚意请求，终于归顺，刘备自此又得一员大将。
建安十四年（公元209年），刘备、诸葛亮趁周瑜回柴桑养病，孙权兵败合肥之际，夺取了零陵、武陵、桂阳、长沙四郡。正在刘备欢庆胜利之时，襄阳派人来报：公子刘琦因病身亡。东吴鲁肃得知此信后，立即渡江而来再谈归还荆州之事。诸葛亮一反常态，说刘备乃孝景帝玄孙，理应安坐荆州，只是碍于友人之面，可写一纸文书暂借荆州，待图得立足之地再还东吴，鲁肃无奈而归。周瑜手指文书埋怨鲁肃又上孔明当了，鲁肃也甚为焦急，求计于周郎，周瑜突生一计，以孙权之妹许嫁刘备之名，诱刘备入赘，到那时将刘备囚入狱中，再叫人去讨荆州换回刘备。鲁肃闻言喜上眉梢。